中药复方抗肿瘤血管生成研究

中药复方抗肿瘤血管生成研究

　　摘要:肿瘤生长和转移依赖于肿瘤血管形成，病机可归纳为“虚、毒、痰、瘀”，治疗有扶正培本、活血化瘀、软坚散结、化痰祛湿、清热解毒等。中药复方可抑制血管内皮生长因子(VEGF)，阻断血管内皮细胞迁移、增殖和肿瘤血管生成;抑制血管内皮细胞的生成或促其凋亡;抑制血管外基质降解，目前研究比较明确的是抑制基质金属蛋白酶家族、参麦注射液、平调饮、肺岩宁方、扶正抗癌汤等;其他小柴胡汤等。尚缺乏从微观辨证角度认识中药复方与血管生成关系研究;期望临床实践与实验室研究紧密结合，宏观辨证基础上筛选更有效的中药复方，微观角度验证，丰富中医药族，如基质金属蛋白酶-2(MMP-2);提高内源性或外源性血管生成抑制因子浓度;抑制促血管生成因子的细胞表面受体等。常见中药复方活血化瘀类有瘀毒清、艾迪注射液、桃红四物汤、血府逐瘀汤等;软坚散结类，改良莪术汤、鳖甲煎丸、乌三颗粒、消痰散结方、清热解毒类方、六神丸、清香散等;益气扶正类，参七汤抗肿瘤血管生成的理论内涵。

　　关键词:肿瘤血管生成;中药复方;血管内皮生长因子(VEGF);血管内皮细胞迁移;血管外基质降解;基质金属蛋白酶-2(MMP-2);内源性/外源性血管生成抑制因子浓度;促血管生成因子细胞表面受体;扶正培本;活血化瘀;软坚散结;化痰祛湿;清热解毒;综述

　　肿瘤[1]生长和转移依赖于肿瘤血管，新的血管生成提供肿瘤生长所需营养物质、氧气和生长因子，反之生长过程将受到明显抑制，甚至凋亡或坏死，抑制肿瘤血管生成是阻断肿瘤发生、发展及转移的有效途径。抗肿瘤血管生成机制主要涉及以下途径：①抑制促血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)，阻断血管内皮细胞迁移、增殖和肿瘤血管的生成[2];②抑制血管内皮细胞的生成或促其凋亡[3];③抑制血管外基质降解，目前研究比较明确的是抑制基质金属蛋白酶家族，如基质金属蛋白酶-2(MMP-2)[4];④提高内源性或外源性血管生成抑制因子的浓度[5];⑤抑制促血管生成因子的细胞表面受体[6]。肿瘤病机较为复杂，当代医家[7]归纳为“虚、毒、痰、瘀”四个方面，形成扶正培本及活血化瘀、软坚散结、化痰祛湿、清热解毒等治疗方法。在整体观及辨证论治指导下遣方用药，体现独特优势，中药复方可通过多个途径作用于疾病的多个环节，治疗靶点丰富。我们将活血化瘀、软坚散结、清热解毒、益气扶正等功效中药复方抗肿瘤介绍如下。

　　1活血化瘀

　　杨振江等[8]随机对照，中药复方瘀毒清(酒制大黄，桃仁，红花，赤芍等)对小鼠肿瘤血管生成影响，瘀毒清高、低剂量组、对照组，10只/组，给药21d，小鼠B16黑色素瘤组织MVD表达瘀毒清组明显抑制生成，高、低剂量组MVD抑制率分别为33.54%和22.60%(P<0.05)，瘀毒清有抑制小鼠B16黑色素瘤血管生成作用。丁杰等[9]随机对照，艾迪注射液干预直肠癌，艾迪组10例艾迪注射液(刺五加、斑蝥、黄芪、人参)1.2mL/kg静脉滴注;化疗组10例LV200mg/m2+5FU370/m2静滴;艾迪+化疗组10例两种液体同时输注;对照组10例空白对照，干预5d，治疗组s-VEGF水平明显降低(P<0.05)，表明艾迪注射液能有效抑制肿瘤血管生成。杨泽娟等[10]随机对照，中药对乳腺癌血清VEGF影响，对照组(单纯化疗组)30例(CEF方案);逍遥散组(逍遥散+CEF方案)30例;桃红四物汤组(桃红四物汤+CEF方案)30例;治疗6个疗程(10d为1个疗程);血清VEGF含量3组均明显降低(P<0.05)，桃红四物汤组效果明显低于两组(P<0.05);有效率桃红四物汤组100%显著高于逍遥散组83.3%、对照组73.3%(P<0.05);表明桃红四物汤协同化疗可以明显降低乳腺癌血清VEGF水平，阻断血管新生。李延等[11]随机对照，药物干预荷瘤小鼠，小鼠分5组，生理盐水、卡培他滨、加味血府逐瘀汤(高、中、低剂量)灌胃，连续10d，第11d处死，免疫组化检测VEGF表达，卡培他滨、加味血府逐瘀汤(高、中、低剂量)组抑瘤率分别为60%、49%、41%、35%，生命延长率分别为1.68%、57.98%、70.58%、49.57%，表明血府逐瘀汤能明显抑制荷瘤小鼠肿瘤细胞增殖，降低肿瘤组织中VEGF表达。

　　2软坚散结

　　陈国勤等[12]随机对照，改良莪桃汤干预32只裸鼠，模型组、改良莪桃汤(黄芪、浙贝母、莪术、桃仁、补骨脂、赤芍、郁金、青天葵、丹参等药物组成)低、中、高剂量，8只/组，连续灌胃28d，免疫组化SP法检测VEGF、TSP-1、BcL-2、P53基因表达，改良莪桃汤各组VEGF阳性表达率明显降低(P<0.05)，低、中剂量组与对照组、有显著差异(P<0.05)，表明改良莪桃汤可通过诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。陈达理[13]随机对照，药物干预44只模型小鼠，鳖甲煎丸(高、低剂量)组、阴性对照组及环磷酰胺组，11只/组，HE染色法观测肿瘤组织血管内皮生长因子(VEGF)影响，给药15d后处死，鳖甲煎丸高剂量组和鳖甲煎丸低剂量组均显著弱于阴性对照组(P<0.01)，与环磷酰胺组比较有显著性差异(分别为P<0.01，P<0.05)，表明具有软坚散结作用的鳖甲煎丸可显著抑制肿瘤细胞分泌VEGF，从而抑制肿瘤血管生成。杨红等[14]随机对照，乌三颗粒对小鼠S180肿瘤VEGF、bFGF表达影响，对照组(5FU)、乌三颗粒大、中、小剂量组，8只/组，灌胃，隔日1次，LDP法观测VEGF、bFGF表达，乌三颗粒大、中、小剂量组明显低于对照组(P<0.05，P<0.01)，表明乌三颗粒能明显下调VEGF、bFGF的表达。郑国静等[15]随机对照，消痰散结方(生半夏，生南星等)对裸鼠人胃癌血管生成影响，对照组、中药组(消痰散结方0.2mL灌胃，1次/d)、联合组(5-FU溶液0.2mL腹腔注射，1次/周)，10只/组，给药6周，Envision法染色CD34，计数微血管密度(MVD)，中药组和联合组明显低于对照组(P<0.05)，结论消痰散结方能抗肿瘤血管生成。

　　3清热解毒

　　张春荣等[16]随机对照，六神丸(人工牛黄、珍珠、麝香、冰片、蟾酥、雄黄)灌胃干预，抑制鼠S180生长与血管生成关系，六神丸高剂量组(0.6mL)、六神丸低剂量组(0.4mL)、顺铂组(1mg腹腔注射)、顺铂+六神丸组(中药同低剂量组)、对照组(生理盐水0.4mL)，10只/组，连续灌胃10d，免疫组化分析，小鼠S180瘤细胞VEGF表达六神丸高低剂量组及顺铂组均明显降低(P<0.05)，刺激内皮细胞增殖肿瘤细胞转移和生长均优于对照组(P<0.05，P<0.01)。施京红等[17]随机对照，对照组、氟尿嘧啶组、清香散组(柴胡，黄芩，郁金，石菖蒲，香薷，地胆草，陈皮，白术，茯苓，薄荷，青黛，莪术等)、联合组(清香散+氟尿嘧啶)，10只/组，分别给药20d，免疫组化技术检测肝癌组织细胞凋亡率、MVD、VEGF，细胞凋亡率中药组明显升高(P<0.05)，MVD及VEGF表达均明显降低(P<0.05)，清香散可促进瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成。高文仓等[18]随机对照，养阴清热方对小鼠Lewis瘤肺转移抑制，中药组(沙参、天冬、麦冬、黄芩、山药、白花蛇舌草、三叶青等组成)、干扰素组、对照组，10只/组，给药21d，MVD、VEGF中药组明显低于/高于对照组(P<0.05)，与干扰素组无显著差异(P>0.05)，养阴清热方可调节VEGF、降低MVD，抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤生长和转移。

　　4益气扶正

　　王志宽等[19]随机对照，参七汤对小鼠肺癌组织基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达影响，西药化疗组20只，腹腔注射环磷酰胺;中药干预组20只，中药复方参七汤(人参，三七等)灌胃;荷瘤空白对照组20只，连续干预21d，小鼠肺组织MMP-9表达中药组及西药化疗组均显著低于荷瘤对照组(P<0.05)，表明中药参七汤可显著下调肺癌小鼠肺组织MMP-9表达，推测参七汤可预防肿瘤的复发及转移。徐莉等[20]随机对照，参麦注射液对胃癌小鼠bFGF、PCNA基因表达影响，参麦组12只参麦注射液，空白对照组12只生理盐水，连续干预15d后处死，胃肿瘤组织bFGF和PCNA蛋白表达量均下降(P<0.05)，参麦组优于空白对照组(P<0.05)，表明参麦可以抑制肿瘤bFGF、PCNA表达，抑制肿瘤组织中的微血管密度。田静等[21]随机对照，对照组29例单纯化疗，治疗组29例益气养阴中药(生黄芪、北沙参、麦门冬、天门冬、茯苓、石上柏、石见穿、鱼腥草)+化疗,治疗2疗程(28d为1个疗程)，血清VEGF、TGFB1表达治疗组明显低于对照组(P<0.05)，治疗组低于单纯化疗组(P<0.05)，表明该益气养阴中药复方可抑制肿瘤血管生成。高晋生等[22]随机对照，平调饮(当归、白芍、熟地、生黄芪等)抗肿瘤，对照组(生理盐水0.4mL)、平调饮组(0.4mL)、平调饮+5Fu组(中药0.2mL+5Fu0.25mg)，5Fu(5Fu0.5mg)，10只/组，连续干预给药10d，VEGF表达平调饮组、平调+5Fu组、5Fu组VEGF表达明显低于对照组(P<0.05)，VEGF阳性率平调饮组明显低于平调饮+5Fu组(P<0.05)。杨国旺等[23]随机对照，固本消瘤胶囊抑制小鼠Lewis肺癌生长，对照组(生理盐水0.8mL)、中药组(龙葵、冬虫夏草、仙灵脾、灵芝、浙贝母、西洋参、生薏米、水蛭、全蝎等组成，0.8mL)、化疗组(根据小鼠体表面积计算)、中药+化疗组(剂量同上)，10只/组，连续干预给药10d，VEGF表达、抑瘤率中药+化疗组61.09%高于化疗组52.69%(P<0.001)，表明固本消瘤胶囊可削弱VEGF表达进而抑制肿瘤血管的生成。王中奇等[24]随机对照，肺岩宁方抗C57小鼠Lewis肿瘤血管生成，对照组、化疗组、肺岩宁组、组合组，10只/组，接种第5d药物干预，连续给药10d，VEGF、MVD表达肺岩宁组和联合组MVD和血管阳性面积显著低于化疗组(P<0.05)，肺岩宁方能明显降低小鼠Lewis肺癌血管内皮细胞生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)表达，抑制肿瘤血管生成。刘少杰等[25]随机对照，扶正抗癌汤(红参、黄芪、灵芝、黄芩等)抗肿瘤血管形成，对照组、中药低剂量组、中药高剂量组、阿奇霉素组，8只/组，连续给药40d，MVD值及VEGF，bFGF表达中药低剂量组、高剂量组均明显低于对照组(P<0.05)，扶正抗癌汤可抑制VEGF，bFGF合成，使血管形成通路受阻，抑制肿瘤血管生成。

　　5其他

　　梁靓靓等[26]随机对照，小柴胡汤对Lewis肺癌小鼠VEGF表达影响，模型组(生理盐水)、小柴胡组(小柴胡汤)、参一组(参一胶囊溶液)，10只/组，灌胃12d，Western Blot法检测VEGF表达，小柴胡汤和参一胶囊均可降低肿瘤组织VEGF表达，灰度值小柴胡组明显低于模型组(P<0.05);说明小柴胡汤可抑制肿瘤血管生成。研究发现泽泻饮、胃康宁、十全大补汤均能抑制肿瘤内皮细胞迁移和管腔形成，抑制VEGF的分泌，降低其与受体结合的机会，阻断VEGF通路的传导启动肿瘤新生血管的机制，抗肿瘤血管生成[27-30]。

　　6小结与展望

　　中药复方对肿瘤血管生成有不同程度的影响，作用机制多样，体现了全方位、多靶点的特点。中医学对肿瘤的认识尚在宏观辨证阶段，正气亏虚是基础，病机为痰、瘀、毒。肿瘤的血管生成机制十分复杂，目前尚无从微观辨证角度认识中药复方与血管生成关系的研究，仅停留在机制探讨，以及实验技术机械式验证，一定程度上限制了对中药抗肿瘤血管生成的认识。期望临床实践与实验室研究的紧密结合，在宏观辨证的基础上筛选更有效的中药复方，在微观角度验证，丰富中医药抗肿瘤血管生成的理论内涵。

　　作者:初海姣韩增祥梁芳单位:上海中医药大学

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